Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial - PubMed
より引用改変。

背景：我々は、2型糖尿病および高い心血管リスクを持つ成人において、経口血糖降下薬で十分にコントロールされていない場合に、新規デュアルGIPおよびGLP-1受容体作動薬であるマンジャロとインスリングラルギンとの間で、効果と安全性、特に心血管安全性を評価することを目的としました。

方法：本オープンラベル、平行群、第3相試験は、5つの大陸にある14か国で、187の施設で行われました。

18歳以上の適格な参加者は、メトホルミン、スルホニル尿素、またはナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害薬の任意の組み合わせで治療された2型糖尿病、基準のHbA1c 7.5-10.5%（58-91mmol/mol）、BMI 25kg/m2以上、および確立された心血管疾患または心血管イベントの高リスクがありました。

参加者は、インタラクティブなウェブ応答システムを介して、1週間に1回の皮下注射のマンジャロ（5 mg、10 mg、または15 mg）またはグラルギン（100 U/mL）に（1:1:1:3）でランダムに割り当てられました。

主要エンドポイントは、基準から52週までのHbA1cの変化における、マンジャロ 10 mgまたは15 mg、またはその両方とグラルギンとの非劣性でした（非劣性限界0.3%）。

すべての参加者は、最低52週間治療を受け、治療は最大104週間または主要な有害心血管イベント（MACE）の収集および判断が完了するまで続けられました。

安全性評価は、全試験期間中に行われました。本研究は、ClinicalTrials.gov、NCT03730662に登録されています。

結果：2018年11月20日から2019年12月30日までの間に患者が登録されました。3045人の参加者がスクリーニングされ、2002人がマンジャロまたはに割り当てられました。

1995人が少なくとも1回のマンジャロ 5mg（n=329、17％）、10 mg（n=328、16％）、または15 mg（n=338、17％）、またはグラルギン（n=1000、50％）の投与を受け、修正意図治療群に含まれました。

52週時点で、マンジャロによる平均HbA1c変化は、10 mgで-2.43％（SD 0.05）、15 mgで-2.58％（0.05）であり、グラルギンでは-1.44％（0.03）でした。マンジャロ 10 mgとグラルギンとの推定治療差は-0.99％（多重調整済み97.5％CI -1.13から-0.86）、15 mgでは-1.14％（-1.28から-1.00）であり、非劣性限界0.3％は両投与量で満たされました。

吐き気（12-23％）、下痢（13-22％）、食欲低下（9-11％）、および嘔吐（5-9％）は、グラルギン（吐き気2％、下痢4％、食欲低下＜1％、および嘔吐2％）よりもマンジャロでより頻繁に見られました。

ほとんどの症例は、用量増加段階中に軽度から中等度でした。

低血糖（血糖値＜54 mg/dLまたは重度）の発生率は、マンジャロ（6-9％）と比較してグラルギン（19％）で低かった。特に、スルホニル尿素剤を服用していない参加者では、マンジャロ（1-3％）と比較してグラルギン（16％）で低かった。

裁定されたMACE-4イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症の入院）は109人の参加者に発生し、マンジャロとグラルギンとの間で増加は認められませんでした（ハザード比0.74、95％CI 0.51-1.08）。研究期間中に60人の死亡（マンジャロ 25人（3％）、グラルギン 35人（4％））がありました。

解釈：2型糖尿病および高度な心血管リスクを持つ人々において、マンジャロは、グラルギンと比較して52週でHbA1cの低下がより大きく、臨床的に意義のある効果がありました。

さらに、マンジャロ治療は、低血糖の発生率が低かったことが示されました。マンジャロ治療は、過剰な心血管リスクとは関連していませんでした。

これらの結果から、2型糖尿病および高い心血管リスクを持つ患者では、マンジャロはインスリングラルギンと比較して、HbA1cの低下が大きく、低血糖の発生率が低いという利点がありました。

また、マンジャロの治療は心血管リスクの増加とは関連していなかったため、このような患者の治療選択肢として有望であると考えられます。

ただし、一部の患者で用量増加段階中に軽度から中等度の副作用が報告されているため、用量調整や副作用のモニタリングが重要であることが示唆されます。

Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial - PubMed
より、引用改変。

背景：多くの2型糖尿病患者が治療目標を達成できないため、新しい治療法の開発が求められています。本研究では、食事療法と運動だけではコントロール不十分な2型糖尿病患者において、新規デュアル血糖依存性インスリン分泌促進ポリペプチドおよびGLP-1受容体作動薬であるマンジャロ単剤療法の有効性、安全性、および耐容性をプラセボと比較して評価しました。

方法：インド、日本、メキシコ、および米国の52の医療研究センターおよび病院で、40週間の二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、第3相試験（SURPASS-1）を実施しました。

成人参加者（18歳以上）は、食事療法と運動だけでは2型糖尿病が十分にコントロールされず、注射剤療法に未経験である場合に含まれました。

参加者は、週1回のマンジャロ（5、10、または15 mg）またはプラセボに、コンピューター生成のランダム配列を用いて（1：1：1：1）割り当てられました。

全参加者、調査者、およびスポンサーは、治療割り当てについて盲検化されました。主要エンドポイントは、40週時点でのヘモグロビンA1c（HbA1c）の平均変化でした。この研究はClinicalTrials.gov、NCT03954834に登録されています。

結果：2019年6月3日から2020年10月28日までに、適格性を評価された705人のうち、478人（平均基準HbA1c 7.9％[63 mmol/mol]、年齢 54.1歳[SD 11.9]、女性 231人[48％]、糖尿病持続期間 4.7年、BMI 31.9 kg/m2）がマンジャロ 5 mg（n=121 [25％]）、マンジャロ 10 mg（n=121 [25％]）、マンジャロ 15 mg（n=121 [25％]）またはプラセボ（n=115 [24％]）にランダム割り当てられました。

66人（14％）の参加者が試験薬を中止し、50人（10％）が早期に試験を中止しました。

40週時点で、マンジャロのすべての用量は、HbA1c、空腹血清グルコース、体重、およびHbA1c目標値（7.0％未満（53 mmol/mol未満）および5.7％未満（39 mmol/mol未満））の基準値からの変化において、プラセボよりも優れていました。

平均HbA1cは、マンジャロ 5 mgで基準値から1.87％（20 mmol/mol）、マンジャロ 10 mgで1.89％（21 mmol/mol）、およびマンジャロ 15 mgで2.07％（23 mmol/mol）減少し、プラセボでは+0.04％（+0.4 mmol/mol）でした。

これにより、プラセボに対する推定治療差は、マンジャロ 5 mgで-1.91％（-21 mmol/mol）、マンジャロ 10 mgで-1.93％（-21 mmol/mol）、およびマンジャロ 15 mgで-2.11％（-23 mmol/mol）となりました（すべてp<0.0001）。

マンジャロ投与群の患者のほとんどがプラセボ投与群に比べてHbA1c目標値を達成しました（7.0％未満（53 mmol/mol未満）；87-92％対20％、6.5％以下（48 mmol/mol以下）；81-86％対10％）、

また、マンジャロ投与群の31-52％の患者は、プラセボ群の1％に対して、HbA1c値が5.7％未満（39 mmol/mol未満）に達しました。

マンジャロは、7.0～9.5 kgの用量依存性の体重減少を引き起こしました。

マンジャロの最も一般的な副作用は、軽度から中等度で一過性の消化器症状であり、吐き気（12-18％対6％）、下痢（12-14％対8％）、および嘔吐（2-6％対2％）が含まれました。

マンジャロで重篤な（54 mg/dL未満[3 mmol/L未満]）または重度の低血糖は報告されませんでした。プラセボ群で1件の死亡が発生しました。

解釈：マンジャロは、血糖値のコントロールと体重の改善において強力な効果を示し、低血糖のリスクが増加することはありませんでした。安全性プロファイルはGLP-1受容体作動薬と一致しており、2型糖尿病治療のマンジャロ単剤療法の潜在的な使用を示しています。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32730231/
より引用改変。

マンジャロ（LY3298176）は、2型糖尿病（T2DM）、肥満、および非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための開発中の二重GIPおよびGLP-1受容体作動薬です。

T2DMにおける早期段階の試験では、マンジャロが選択的GLP-1受容体作動薬によって達成される臨床結果を超えて改善することが示されています。

したがって、我々は、マンジャロの統合された力とシグナル伝達特性が、広範な代謝制御を改善するために適応された独自の薬理学的プロファイルを提供すると仮定しました。

本研究では、薬の臨床的に有効な投与量のそれぞれの受容体の占有率を計算するための方法を確立します。この分析では、マンジャロのGIP受容体への関与がGLP-1受容体よりも高いことが示され、作用機序が不均衡であることが裏付けられました。

薬理学的に、シグナリング研究では、マンジャロがGIP受容体でネイティブGIPの作用を模倣し、GLP-1受容体ではcAMP生成をβ-arrestinリクルートメントよりも優先させるバイアスを示し、GLP-1と比較してGLP-1受容体の内部化を駆動する能力が弱いことが示されました。

一次膵島実験では、β-arrestin1がGLP-1に対するインスリン反応を制限するが、GIPやマンジャロには影響しないことが示唆され、マンジャロのバイアスされた作動薬がインスリン分泌を増強することが示されました。

GIP受容体への不均衡と、GLP-1受容体での異なるシグナリング特性が組み合わさることで、この研究薬の有望な効果がもたらされる可能性があります。

Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity - PubMed
より引用。

背景：肥満は、世界的に大きな病気負担と死亡率をもたらす慢性疾患です。グルコース依存性インスリン促進ポリペプチドおよびグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬である新規薬剤マンジャロの、肥満患者における有効性および安全性はまだ分かっていません。

方法：この第3相二重盲検無作為化対照試験では、体重指数（BMI）が30以上、または27以上で体重関連の合併症が1つ以上ある糖尿病を除く2539人の成人を対象に、1:1:1:1の比率で72週間、皮下投与のマンジャロ（週1回、5mg、10mg、または15mg）またはプラセボを投与しました。これには20週間の用量増加期間が含まれます。主要評価項目は、基準時の体重の変化率と5％以上の体重減少でした。治療薬推定法は、意図する治療人口で治療中止に関係なく効果を評価しました。

結果：基準時の平均体重は104.8kg、平均BMIは38.0で、参加者の94.5％がBMIが30以上でした。72週目の平均体重変化率は、週に5mgのマンジャロ投与で-15.0％（95％信頼区間（CI）、-15.9〜-14.2）、10mg投与で-19.5％（95％CI、-20.4〜-18.5）、15mg投与で-20.9％（95％CI、-21.8〜-19.9）、プラセボで-3.1％（95％CI、-4.3〜-1.9）でした（すべての比較でプラセボと比較してP <0.001）。

体重減少が5％以上の参加者は、それぞれ5mg、10mg、および15mgのマンジャロ投与で85％（95％CI、82〜89）、89％（95％CI、86〜92）、および91％（95％CI、88〜94）、プラセボで35％（95％CI、30〜39）でした。

10mgおよび15mgグループの参加者の50％（95％CI、46〜54）および57％（95％CI、53〜61）が、体重減少が20％以上で、プラセボ群では3％（95％CI、1〜5）でした（すべての比較でプラセボと比較してP <0.001）。

マンジャロで事前に定められたすべての心血管代謝指標が改善されました。

マンジャロによる最も一般的な副作用は消化器系であり、ほとんどが投与量増加期間中に発生し、軽度から中等度のものでした。5mg、10mg、15mgのマンジャロ投与とプラセボを投与された参加者のそれぞれ4.3％、7.1％、6.2％、2.6％で副作用が治療中止の原因となりました。

結論：この72週間の試験では、肥満の参加者に週1回の5mg、10mg、または15mgのマンジャロ投与が、体重の大幅かつ持続的な減少をもたらしました（Eli Lillyの支援による；SURMOUNT-1 ClinicalTrials.gov番号、NCT04184622）。

より引用します。

背景: マンジャロは、タイプ2糖尿病の治療のための開発中の二重グルコース依存性インスリン促進ポリペプチドおよびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬です。一週間に一度のマンジャロと選択的GLP-1受容体作動薬であるsemaglutideとの有効性と安全性は不明です。

方法: オープンラベルの40週間の第3相試験で、5mg、10mg、および15mgのマンジャロまたは1mgのsemaglutideを投与するために、1:1:1:1の比率で1879人の患者を無作為に割り当てました。基準時の平均グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）値は8.28％、平均年齢は56.6歳、平均体重は93.7kgでした。主要エンドポイントは、基準から40週間後のHbA1c値の変化でした。

結果: 基準値からのHbA1c値の推定平均変化は、マンジャロ 5mg、10mg、および15mgでそれぞれ-2.01パーセントポイント、-2.24パーセントポイント、-2.30パーセントポイントであり、semaglutideでは-1.86パーセントポイントでした。 5mg、10mg、および15mgのマンジャロ群とsemaglutide群との推定差は、それぞれ-0.15パーセントポイント（95％信頼区間（CI）-0.28から-0.03; P = 0.02）、-0.39パーセントポイント（95％CI、-0.51から-0.26; P <0.001）、および-0.45パーセントポイント（95％CI、-0.57から-0.32; P <0.001）でした。 マンジャロはすべての用量でsemaglutideと比較して劣らないことが証明され、優れていました。 体重の減少は、マンジャロでsemaglutideよりも大きかった（最小二乗平均推定治療差、それぞれ-1.9kg、-3.6kg、および-5.5kg、すべての比較でP <0.001）。 最も一般的な副作用は消化器系で、マンジャロとsemaglutide群の両方で主に軽度から中程度の重症度でした（吐き気、17～22％および18％；下痢、13～16％および12％；嘔吐、6～10％および8％）。マンジャロを投与された患者のうち、低血糖（血糖値<54 mg/dL）は、5mg群で0.6％、10mg群で0.2％、15mg群で1.7％で報告されました。semaglutideを投与された患者の0.4％で低血糖が報告されました。重篤な副作用は、マンジャロを投与された患者の5～7％およびsemaglutideを投与された患者の3％で報告されました。

結論: タイプ2糖尿病患者において、マンジャロは、基準から40週間後のHbA1c値の平均変化に関して、semaglutideと比較して劣らず、優れていました。（Eli Lillyが資金提供；SURPASS-2 ClinicalTrials.gov番号、NCT03987919。）