Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction - PubMed
より、引用改変。

マンジャロは、米国、ヨーロッパ、およびUAEで承認された最初のデュアルGIP/GLP-1受容体共役作動薬で、2型糖尿病の治療に使用されます。マンジャロは、インスリン分泌の主要な調節因子であり、食物摂取を調節する脳領域にも発現するGIPおよびGLP-1受容体を活性化するように設計されたアシル化ペプチドです。

5つの臨床試験（SURPASS 1-5）では、2型糖尿病患者に対して、週5～15 mgのマンジャロがHbA1c（1.24～2.58%）および体重（5.4～11.7 kg）を単一薬剤としては前例のない量で減少させることが示されました。

患者のかなりの割合（23.0～62.4%）がHbA1c < 5.7%（正常血糖値を示す正常範囲の上限）に達し、20.7～68.4%が基準体重の10%以上を減量しました。

マンジャロは、選択的GLP-1RAセマグルチド（週1.0mg）および調節ベースのインスリンよりも、HbA1cおよび体重を減らすのに有意に効果的でした。

マンジャロに関連する有害事象は、選択的GLP-1RAに報告されているものと類似しており、主に高用量でより一般的な、吐き気、嘔吐、下痢、および便秘でした。心血管イベントは、全研究プログラムを通じて評価され、MACE-4（非致命的心筋梗塞、非致命的脳卒中、心血管死、および狭心症の入院）イベントは、最大2年間で減少傾向がありましたが、イベントの数は少なかったです。

メタ解析で、全臨床試験プログラムをカバーし、心血管イベント（MACE-4またはその成分）のいずれに対しても、プールされた対照薬と比較してハザード比> 1.0が見つかりませんでした。MACEの信頼区間の上限は<1.3であり、従来の心血管安全性の定義を満たしていました。

マンジャロは、セマグルチドよりもインスリン感受性とインスリン分泌反応をより大きく改善することがわかり、これは食事時のインスリンおよびグルカゴン濃度の低下と関連していました。両薬剤は、食欲の減少に同様の効果がありましたが、マンジャロはより大きな減量効果がありました。

マンジャロの臨床効果は非常に励ましいものでしたが、作用機序に関して重要な疑問が残っています。

GIPは、ネズミでは食物摂取および体重の低下を引き起こしますが、これらの効果は人間では実証されていません。また、以前の研究でGIPに反応しないことが示された2型糖尿病患者において、GIPR作動薬がインスリン分泌を改善できるかどうかも示されていません。

確かに、デュアルインクレチン作動薬であるマンジャロがGLP-1RAよりも優れているという事実は、2型糖尿病、肥満、および関連する合併症におけるGIPの治療ポテンシャルに対する関心を再燃させるでしょう。

要約すると、マンジャロは、2型糖尿病治療のために米国、ヨーロッパ、およびUAEで承認された最初のデュアルGIP/GLP-1受容体共役作動薬です。

これまでの臨床試験では、マンジャロがHbA1c値と体重を大幅に減少させることが示されています。ただし、作用機序に関してはまだ解明されていない部分があります。

今後の研究で、GIPが2型糖尿病、肥満、および関連する合併症の治療において有望な治療法であることがさらに明らかになることが期待されます。

Effects of Tirzepatide, a Dual GIP and GLP-1 RA, on Lipid and Metabolite Profiles in Subjects With Type 2 Diabetes - PubMed

より引用改変。

背景：マンジャロは、2型糖尿病（T2D）患者において、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬であるdulaglutideと比較して、ヘモグロビンA1c（HbA1c）および体重を大幅に減少させました。

血糖コントロールの改善は、血中三酸化グリセリドおよびリポタンパク質マーカーの低下、およびβ細胞機能およびインスリン抵抗性（IR）マーカーの改善と関連しており、これらの効果は体重減少に部分的にしか帰せられませんでした。

目的：マンジャロによる血漿代謝物の変化を評価する。

デザイン：フェーズ2b試験の参加者は、26週間、皮下投与のマンジャロ、dulaglutide、またはプラセボを毎週無作為に割り当てられました。追加的な探索的代謝物および脂質組成分析が実施されました。

設定：追加解析。

参加者：T2Dを持つ259名の被験者。

介入：マンジャロ（1、5、10、15 mg）、dulaglutide（1.5 mg）、またはプラセボ。

主要評価項目：マンジャロによる代謝物の変化は、多重性補正を使用して、基準値、dulaglutide、およびプラセボと比較して評価されました。

結果：26週後、高用量のマンジャロは、IR、肥満、および将来のT2Dリスクに関連する代謝物および脂質のクラスタを調節しました。分岐鎖アミノ酸、直接代謝産物であるグルタミン酸、3-ヒドロキシイソ酪酸、分岐鎖ケト酸、および間接生成物である2-ヒドロキシ酪酸が、基準値およびプラセボと比較して減少しました。

変化は、マンジャロと比較してdulaglutideで有意に大きく、HbA1c、ホメオスタシスモデル評価2-IR指数、およびプロインスリン値の低下に直接比例しました。代謝物の変化に比例して、三酸化グリセリドおよびジグリセリドは、基準値、dulaglutide、およびプラセボと比較して有意に低下し、より短くて飽和度が高い種類に偏りが見られました。

結論：マンジャロは、体重を減らし、血糖コントロールを改善し、T2Dリスクおよび代謝異常に関連する代謝物を独自に調節し、代謝健康の改善に一致する方向で変化させます。

これらの結果は、マンジャロがT2D患者において、体重減少や糖代謝に関連するマーカーの改善に加えて、代謝ヘルス全体の改善を促進する可能性があることを示唆しています。今後の研究で、マンジャロの長期的な効果や安全性についてさらに検討されることが望まれます。

Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial - PubMed
 から引用改変。

この研究は、インスリングラルギン治療に不十分な血糖コントロールを示す2型糖尿病患者において、マンジャロが有効であることを示しています。マンジャロは、GIPおよびGLP-1の両方に作用する双方向作動薬であり、GLP-1はインスリン放出を刺激する一方、GIPはグルコース依存性のインスリン放出を刺激することで、血糖コントロールを改善することができます。本研究は、475人の患者を対象に、ランダム化比較試験として実施されました。

患者は、1週間に1回、5mg、10mg、または15mgのマンジャロまたはボリュームマッチドプラセボを40週間投与されました。主要評価項目は、40週間時点でのグリコ化ヘモグロビンA1c（HbA1c）の基準値からの平均変化でした。第2の評価項目には、体重変化および指定されたHbA1cレベルの達成率の平均変化が含まれました。

結果として、マンジャロは、グリカゴン様ペプチド-1受容体作動薬のプラセボと比較して、40週間後のHbA1cの平均変化に有意な改善をもたらしました。特に、10mgのマンジャロ群と15mgのマンジャロ群では、HbA1cの平均変化が-2.40％および-2.34％であり、プラセボ群の-0.86％と比較して、有意な差が認められました。また、マンジャロは体重の減少にも関与し、5mg、10mg、および15mgの各群で有意な減少が認められました。

副作用としては、下痢や吐き気が報告されました。ただし、治療を中止する必要があるような重篤な副作用は報告されていませんでした。

これらの結果から、マンジャロは、インスリングラルギン治療に不十分な血糖コントロールを示す2型糖尿病患者において、安全かつ有効な治療法であることが示されました。また、治療が完了した患者の割合が非常に高かったことも特筆すべき点でした。全体の94.9％の患者が治療を完了し、治療中止率は3％から18％の範囲でした。

この研究は、インスリングラルギン治療に不十分な血糖コントロールを示す2型糖尿病患者に対して、マンジャロの有効性および安全性を評価する最初の試みであり、重要な臨床成果であると言えます。今後、より広範囲な患者集団を対象に、より長期間の治療を含む研究が必要ですが、この研究は、2型糖尿病の治療において新たな選択肢があることを示しています。

Tirzepatide: First Approval - PubMed
より引用改変。

マンジャロ（Mounjaro™）は、グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体のデュアルアゴニズムを組み合わせた単一分子です。天然のGIPとGLP-1は、インクレチンホルモンであり、インスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させます。

GIPは栄養素とエネルギー代謝にも関与し、GLP-1は胃の空腹感を遅らせ、食欲を抑制し、満腹感を改善します。Eli Lillyは、マンジャロを2型糖尿病（T2DM）、肥満、T2DMにおける心血管障害、心不全、非アルコール性脂肪性肝炎、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、および肥満による死亡率/合併症の軽減のための治療薬として開発しています。

2022年5月、マンジャロは、食事療法と運動を補助する大人のT2DM患者の血糖コントロールを改善するために、米国で初めて承認されました。

マンジャロは、心不全、肥満、T2DMにおける心血管障害の治療薬として第III相開発中であり、非アルコール性脂肪性肝炎の治療薬として第II相開発中です。

本記事では、T2DMへの初承認に至るまでのマンジャロの開発のマイルストーンをまとめています。

Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis - PubMed
より引用改変。

マンジャロは、新規の週1回投与のGIP/GLP-1受容体作動薬であり、2型糖尿病（T2D）および肥満治療のための開発が進められています。その心血管転帰との関連性を評価する必要があります。

この事前指定された心血管メタ解析は、マンジャロ T2D臨床開発プログラムであるSURPASSから、少なくとも26週間の持続期間を持つ7つの無作為化対照試験を含んでいます。

このメタ解析の事前指定された主要目的は、集積されたマンジャロ群と対照群間で確認された4成分主要不良心血管イベント（MACE-4：心血管死、心筋梗塞、脳卒中、入院不安定狭心症）の最初の発生までの時間を比較することでした。

マンジャロと対照群を比較するハザード比（HR）および信頼区間（CI）を推定するために、治療を固定効果とし、試験レベルの心血管リスクを層別化要因とする層別化Cox比例ハザードモデルが使用されました。

マンジャロを投与された4,887名の被験者と、対照群の2,328名の被験者のデータが分析されました。

全体で、142名の被験者が、高心血管リスク試験から109名、低心血管リスク試験から33名で、少なくとも1つのMACE-4イベントが発生しました。

マンジャロと対照群を比較したHRは、MACE-4について0.80（95% CI、0.57-1.11）、心血管死について0.90（95% CI、0.50-1.61）、全死因死について0.80（95% CI、0.51-1.25）でした。

どのサブグループにおいても効果修飾の証拠は観察されませんでしたが、高心血管リスクの被験者に対する証拠がより強かったです。

マンジャロは、T2Dの被験者において、対照群と比較して主要な心血管イベントのリスクを増加させませんでした。

この研究結果から、マンジャロは2型糖尿病患者において心血管イベントのリスクを増加させないことが示されました。

特に高い心血管リスクを持つ患者においては、マンジャロの使用が安全であることが示唆されています。

ただし、今後の研究で、さらなる心血管イベントの減少効果や他の患者サブグループへの影響について検討する必要があります。

今回のメタ解析は、マンジャロが2型糖尿病患者において心血管転帰と密接に関連していないことを示しており、今後の治療法の開発において有望な選択肢となる可能性があります。