マンジャロ作用機序、総論と考察
マンジャロは、米国、ヨーロッパ、およびUAEで承認された最初のデュアルGIP/GLP-1受容体共役作動薬で、2型糖尿病の治療に使用されます。マンジャロは、インスリン分泌の主要な調節因子であり、食物摂取を調節する脳領域にも発現するGIPおよびGLP-1受容体を活性化するように設計されたアシル化ペプチドです。
5つの臨床試験(SURPASS 1-5)では、2型糖尿病患者に対して、週5~15 mgのマンジャロがHbA1c(1.24~2.58%)および体重(5.4~11.7 kg)を単一薬剤としては前例のない量で減少させることが示されました。
患者のかなりの割合(23.0~62.4%)がHbA1c < 5.7%(正常血糖値を示す正常範囲の上限)に達し、20.7~68.4%が基準体重の10%以上を減量しました。
マンジャロは、選択的GLP-1RAセマグルチド(週1.0mg)および調節ベースのインスリンよりも、HbA1cおよび体重を減らすのに有意に効果的でした。
マンジャロに関連する有害事象は、選択的GLP-1RAに報告されているものと類似しており、主に高用量でより一般的な、吐き気、嘔吐、下痢、および便秘でした。心血管イベントは、全研究プログラムを通じて評価され、MACE-4(非致命的心筋梗塞、非致命的脳卒中、心血管死、および狭心症の入院)イベントは、最大2年間で減少傾向がありましたが、イベントの数は少なかったです。
メタ解析で、全臨床試験プログラムをカバーし、心血管イベント(MACE-4またはその成分)のいずれに対しても、プールされた対照薬と比較してハザード比> 1.0が見つかりませんでした。MACEの信頼区間の上限は<1.3であり、従来の心血管安全性の定義を満たしていました。
マンジャロは、セマグルチドよりもインスリン感受性とインスリン分泌反応をより大きく改善することがわかり、これは食事時のインスリンおよびグルカゴン濃度の低下と関連していました。両薬剤は、食欲の減少に同様の効果がありましたが、マンジャロはより大きな減量効果がありました。
マンジャロの臨床効果は非常に励ましいものでしたが、作用機序に関して重要な疑問が残っています。
GIPは、ネズミでは食物摂取および体重の低下を引き起こしますが、これらの効果は人間では実証されていません。また、以前の研究でGIPに反応しないことが示された2型糖尿病患者において、GIPR作動薬がインスリン分泌を改善できるかどうかも示されていません。
確かに、デュアルインクレチン作動薬であるマンジャロがGLP-1RAよりも優れているという事実は、2型糖尿病、肥満、および関連する合併症におけるGIPの治療ポテンシャルに対する関心を再燃させるでしょう。
要約すると、マンジャロは、2型糖尿病治療のために米国、ヨーロッパ、およびUAEで承認された最初のデュアルGIP/GLP-1受容体共役作動薬です。
これまでの臨床試験では、マンジャロがHbA1c値と体重を大幅に減少させることが示されています。ただし、作用機序に関してはまだ解明されていない部分があります。
今後の研究で、GIPが2型糖尿病、肥満、および関連する合併症の治療において有望な治療法であることがさらに明らかになることが期待されます。