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マンジャロと、インスリン感受性や分泌速度との関係
背景：マンジャロは、血糖降下作用が顕著で、長期の2型糖尿病患者が正常血糖を達成することができる二重の血糖依存性インスリン促進ポリペプチド（GIP）/GLP-1受容体作動薬です。この研究では、マンジャロが2型糖尿病に対してどのような生理学的作用を持つかを調べました。
方法：この多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間比較、第1相試験はドイツの2施設で実施されました。対象患者は、20歳～74歳、2型糖尿病を6か月以上有し、研究開始前の3か月間、安定したメトホルミン投与や、他の経口抗糖尿病薬1種類の安定した投与による治療を受けていた患者です。
患者は、ランダム化表に従って、マンジャロ15mg、セマグルチド1mg、またはプラセボを1週間に1回皮下投与する群に割り付けられました。
主要評価項目は、治療開始前と治療第28週のクランプ処置指数（インスリン分泌と感受性を組み合わせた指数）の変化におけるマンジャロとプラセボの効果で、薬理動態解析セット（少なくとも1回の研究薬投与を受け、評価可能な薬理動態データを持つすべての患者）で解析されました。
安全性は、少なくとも1回の研究薬投与を受けたすべての患者を含む安全性解析集団で評価されました。
副次評価項目には、マンジャロとセマグルチドによるクランプ処置指数の変化、血糖コントロール、インスリン分泌速度、インスリン感受性、および絶食時および食後のグルカゴン濃度の変化が含まれました。
探索的評価項目として、絶食時および食後のインスリン濃度の変化が含まれました。この研究はClinicalTrials.gov（NCT03951753）に登録されており、すでに完了しています。
結果：2019年6月28日から2021年4月8日までに、184人がスクリーニングされ、117人が参加しました。マンジャロ15mg群45人、セマグルチド1mg群44人、プラセボ群28人の安全性集団に含まれました。
途中での中止や欠落、評価不可能なデータによる除外があり、各治療群39人、プラセボ群24人が薬理動態解析セットに含まれました。
マンジャロでは、クランプ処置指数が、治療開始前の0.3 pmol m-2 L min-2 kg-1（SE 0.03）から治療第28週で2.3 pmol m-2 L min-2 kg-1（SE 0.16）に増加し、プラセボでは治療開始前の0.4 pmol m-2 L min-2 kg-1（SE 0.04）から変化はほとんどありませんでした（治療第28週で0.3 [SE 0.03]）。
マンジャロとプラセボの推定治療差（ETD）は1.92（95% CI 1.59-2.24、p<0.0001）。マンジャロでのクランプ処置指数の改善は、セマグルチドよりも有意に大きかった（ETD 0.84 pmol m-2 L min-2 kg-1[95% CI 0.46-1.21]）。
この結果は、マンジャロとセマグルチドの間でインスリン分泌速度（ETD 102.09 pmol min-1 m-2 [51.84-152.33]）とインスリン感受性（ETD 1.52 mg min-1 kg-1 [0.53-2.52]）の有意な改善を反映していました。
食事負荷試験では、マンジャロはプラセボに比べて血糖値の上昇を有意に抑制し、これらの変数に対する効果はセマグルチドよりも大きかった。
マンジャロとセマグルチドの安全性プロファイルは類似しており、胃腸系の副作用が最も一般的でした（マンジャロ群で11人[24%]、セマグルチド群で13人[30%]、プラセボ群で7人[25%]が吐き気；マンジャロ群で9人[20%]、セマグルチド群で13人[30%]、プラセボ群で6人[21%]が下痢；マンジャロ群で3人[7%]、セマグルチド群で5人[11%]、プラセボ群で1人[4%]が嘔吐を経験しました）。死亡はありませんでした。
解釈：GIP/GLP-1受容体作動薬マンジャロの2型糖尿病に対する血糖コントロール効果は、糖尿病の病態の主要な要素であるβ細胞機能、インスリン感受性、およびグルカゴン分泌の同時改善によるものです。
これらの効果は大きく、第3相試験で見られたマンジャロの顕著な血糖降下効果を説明するのに役立ちます。この研究結果は、マンジャロが2型糖尿病治療において有望な治療薬であることを示しています。
セマグルチドと比較しても、マンジャロはインスリン分泌、インスリン感受性、およびグルカゴン分泌の改善においてより有意な効果を示しました。
これらの結果は、マンジャロが新たな糖尿病治療戦略として開発されるべきであることを支持しています。