Change in pharmacodynamic variables following once-weekly tirzepatide treatment versus dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono substudy) - PubMed
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目的：タイプ2糖尿病患者において、新規のGLP-1受容体およびGIP受容体作動薬であるマンジャロとデュラグルチドとを比較して、薬理作用を評価する。

材料と方法：SURPASS J-monoは、日本で実施された52週間の多施設、無作為化、二重盲検、並行群、アクティブ対照、第3相試験である。

本サブ研究は、SURPASS J-monoの一部であり、食事負荷試験後の食後代謝変数および食欲、および生体インピーダンス分析による体組成を評価した。

結果：SURPASS J-monoにおける636人の参加者のうち、このサブ研究には48人が含まれ、マンジャロ5mg（n=9）、マンジャロ10mg（n=11）、マンジャロ15mg（n=9）、デュラグルチド0.75mg（n=19）に割り当てられた。

参加者は、平均（標準偏差）年齢が58.6（7.5）歳、糖尿病の期間が6.0（6.3）年、

BMIが27.5（3.5）kg/m2であった。

基準時の平均HbA1cは66mmol/mol（8.22%）。

標準化された食事試験を受けた後、血糖値、インスリン、グルカゴン、Cペプチド、およびトリグリセリドの、投与後0～6時間のAUCの基準値からの変化において、32週でデュラグルチドと比較して、すべてのマンジャロ治療群で統計的に有意な差が観察された（ただし、10mgのトリグリセリドは除く）。

体組成については、マンジャロ10mgおよび15mgは体重の有意な減少をもたらし、マンジャロのすべての用量で52週時点で体脂肪量の有意な減少が見られた。

結論：デュラグルチドと比較して、マンジャロは標準化された食事後の代謝因子を正常化する可能性が大きいことが示された。

マンジャロは体重と体脂肪量を減少させました。

これらの結果は、タイプ2糖尿病患者において、マンジャロがデュラグルチドと比較して、食事後の代謝因子の改善および体重および体脂肪量の減少において優れた効果を示す可能性があることを示唆しています。

今後、マンジャロがタイプ2糖尿病患者の治療選択肢として有望であることが期待されます。

Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial - PubMed
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背景：タイプ2糖尿病の病態生理学に民族差がある可能性があるため、新しい治療法は日本人患者で評価する必要があります。本研究では、さまざまな経口抗糖尿病薬単剤療法の安定した用量で十分な血糖コントロールが得られなかった日本人タイプ2糖尿病患者において、マンジャロを追加治療として使用した場合の安全性と血糖効果を評価しました。

方法：本多施設、オープンラベル、並行群間、無作為化、第3相試験は、日本の34の医療研究センターおよび病院で実施されました。適格な参加者は、20歳以上で、不十分にコントロールされた（HbA1c≥7.0％から<11.0％）タイプ2糖尿病を有し、経口抗糖尿病単剤療法（スルフォニル尿素薬、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、グリニド、またはSGLT2阻害剤）を少なくとも3か月間（スクリーニングの前に≥8週間安定した用量）、BMIが23kg/m2以上で、スクリーニングの前に少なくとも3か月間安定した体重（±5％）を維持していました。

2週間のスクリーニング期間と2週間のリードイン期間の後、すべての参加者は、経口抗糖尿病薬グループで層別化された、コンピューターによる無作為な順序およびインタラクティブウェブ応答システムを使用して、マンジャロ5mg、10mg、または15mgのいずれかを1：1：1で皮下投与し、52週間投与し、その後4週間の安全性フォローアップ期間が行われました。

すべての参加者は2.5mgのマンジャロを開始し、割り当てられた用量に達するまで、4週間ごとに2.5mgずつ上昇しました。

主要エンドポイントは、治療開始後の有害事象の発生起率による52週間の治療の安全性と耐容性で、修正された意図治療（mITT）集団で評価されました。本試験はClinicalTrials.gov、NCT03861039に登録されています。

結果：2019年3月30日から2021年2月16日までに、484人の参加者が適格性を評価され、443人がマンジャロの少なくとも1回の投与（5mg群148人[33%]、10mg群147人[33%]、および15mg群148人[33%]）を受けるために無作為に割り当てられました。398人（90％）の参加者が研究および治療を完了しました。

ほとんどの参加者（443人中343人[77％]）は少なくとも1つの治療関連有害事象がありました。

治療関連有害事象は、マンジャロ15mg群（148人中125人[84％]）で、5mg群（148人中109人[74％]）および10mg群（147人中109人[74％]）よりも頻繁でした。

マンジャロでの最も一般的な治療関連有害事象は、軽度または中等度の鼻咽頭炎（75人[17％]）、悪心（74人[17％]）、便秘（54人[12％]）、下痢（51人[12％]）、および食欲減退（44人[10％]）でした。

第52週では、5mg群での体重の基準値からの平均変化は-3.8kg（SE 0.5; -5.1％減少）、10mg群では-7.5kg（0.5; -10.1％減少）、および15mg群では-10.2kg（0.5; -13.2％減少）でした。

第52週での最小二乗平均HbA1cは、5mgマンジャロ群で基準値の8.5％（SE 0.1）から6.0％（0.1）に減少し、10mg群では8.6％（0.1）から5.6％（0.1）に減少し、15mg群では8.6％（0.1）から5.6％（0.1）に減少しました。

認定された死亡は報告されませんでした。

解釈：マンジャロは、経口抗糖尿病単剤療法に追加して使用した場合の日本人タイプ2糖尿病患者において、安全性が高く、背景にある経口抗糖尿病薬に関係なく、血糖コントロールと体重の改善が見られました。

マンジャロは、単剤の経口抗糖尿病薬で不十分にコントロールされた日本人タイプ2糖尿病患者に対する新しい治療選択肢となる可能性があります。

総括すると、この研究は、マンジャロが日本人タイプ2糖尿病患者において、経口抗糖尿病単剤療法に追加して使用した場合、安全性が高く、血糖コントロールと体重の改善が見られることを示しています。

治療関連有害事象は、15mgのマンジャロ投与群で最も一般的でしたが、ほとんどは軽度から中等度のものでした。マンジャロの使用により、患者のHbA1c値が有意に減少し、体重も減少しました。

これらの結果から、マンジャロは、単剤の経口抗糖尿病薬で不十分にコントロールされた日本人タイプ2糖尿病患者に対する新しい治療選択肢としての潜在能力があると考えられます。

今後、さらなる研究や臨床試験が必要ですが、本研究は、マンジャロが日本人タイプ2糖尿病患者に対する有望な治療法であることを示唆しています。

Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial - PubMed
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背景：糖尿病の進行に伴い、多くのタイプ2糖尿病患者が治療目標を達成するのが困難になります。我々は、タイプ2糖尿病の日本人患者において、新規GIPおよびGLP-1受容体作動薬であるマンジャロとデュラグルチドとの比較による有効性および安全性を評価することを目的としました。

方法：本多施設、無作為化、二重盲検、並列、アクティブ対照、第3相試験は、日本の46の医療研究センターおよび病院で実施されました。

20歳以上のタイプ2糖尿病患者で、経口抗糖尿病薬の単剤療法を中止したか、治療未経験の患者が対象となりました。参加者は、コンピュータ生成の無作為配列を用いて、Interactive Web Response Systemにより、マンジャロ（5、10、または15 mg）またはデュラグルチド（0.75 mg）を週1回投与するように無作為に割り付けられました（1：1：1：1）。

参加者は、ベースライン時のHbA1c（≤8.5％または> 8.5％）、ベースライン時のBMI（<25または≥25 kg/m2）、および抗糖尿病薬のウォッシュアウトに基づいて層別化されました。参加者、調査者、およびスポンサーは、治療割り当てに対してマスクされました。

マンジャロの開始用量は、4週間に1回2.5 mgで、マンジャロ5 mg治療グループでは5 mgに増加しました。マンジャロ10 mgおよび15 mg治療グループでは、割り当てられた用量に達するまで、4週間ごとに2.5 mgずつ増加しました。

主要エンドポイントは、変更前の意図治療人口で測定された、ベースライン時から第52週までのHbA1cの平均変化でした。本試験は、ClinicalTrials.gov、NCT03861052に登録されています。

結果：2019年5月7日から2021年3月31日までの間に、821人の参加者が審査対象とされ、少なくとも1回マンジャロ5 mg（n = 159）、10 mg（n = 158）、または15 mg（n = 160）、またはデュラグルチド0.75 mg（n = 159）を投与されるように無作為に割り当てられました。

615人（97％）の参加者が試験を完了し、21人（3％）が中止しました。

参加者の平均年齢は56.6歳（標準偏差10.3）で、主に男性（481人[76％]）でした。

第52週で、HbA1cは、マンジャロ5 mgでベースラインから最小二乗平均（SE）-2.4（0.1）、マンジャロ10 mgで-2.6（0.1）、マンジャロ15 mgで-2.8（0.1）、デュラグルチドで-1.3（0.1）減少しました。

推定平均治療差は、デュラグルチドに対して、マンジャロ5 mgで-1.1（95％CI -1.3～-0.9）、マンジャロ10 mgで-1.3（-1.5～-1.1）、マンジャロ15 mgで-1.5（-1.71～-1.4）でした（すべてp <0.0001）。

マンジャロは、デュラグルチドに比べて体重減少効果があり、最小二乗平均差はマンジャロ5 mgで-5.8 kg（SE 0.4；-7.8％減）、マンジャロ10 mgで-8.5 kg（0.4；-11.0％減）、マンジャロ15 mgで-10.7 kg（0.4；-13.9％減）でした。

デュラグルチドでは、-0.5 kg（0.4；-0.7％減）でした。

最も一般的な治療関連有害事象は、

吐き気（マンジャロ5 mg投与群で19人[12％]対マンジャロ10 mg投与群で31人[20％]対マンジャロ15 mg投与群で32人[20％]対デュラグルチド投与群で12人[8％]）、

便秘（24人[15％]対28人[18％]対22人[14％]対17人[11％]）、

および鼻咽頭炎（29人[18％]　対25人[16％]対22人[14％]対26人[16％])でした。

最も頻度の高い有害事象は消化器系で、636人中23人（4％）が該当しました。

解釈：マンジャロは、デュラグルチドと比較して、血糖コントロールおよび体重減少の点で優れていました。マンジャロの安全性プロファイルはGLP-1受容体作動薬と一致しており、タイプ2糖尿病の日本人患者における潜在的な治療法として示唆されました。

以上の研究から、新規GIPおよびGLP-1受容体作動薬であるマンジャロは、血糖コントロールおよび体重減少の点でデュラグルチドと比較して優れていることが示されました。

安全性プロファイルはGLP-1受容体作動薬と一致し、日本のタイプ2糖尿病患者において治療法としての可能性が示されています。今後の研究により、マンジャロのさらなる有効性と安全性が明らかになることが期待されます。

The Upcoming Weekly Tides (Semaglutide vs. Tirzepatide) against Obesity: STEP or SURPASS? - PubMed　より引用改変。

The Upcoming Weekly Tides (Semaglutide vs. Tirzepatide) against Obesity: STEP or SURPASS? - PMC
　（フリーテキスト）

肥満とそれに伴う合併症の急速な増加は、世界的な負担を増大させています。生活習慣の改善に加え、薬物療法を用いた体重減少による心代謝合併症の減少が注目されています。長期処方が承認されている既存の抗肥満薬（AOM）は、プラセボに比べて約5%の体重減少を示しました。これに対して、新開発の週1回投与の注射薬であるセマグルチドとマンジャロは、国際的な無作為化第III相試験で顕著な減量効果を示しました。

これら2つのペプチドは、今後の抗肥満市場で最も有望な候補となっているため、効果と安全性の比較が重要です。

このレビューでは、セマグルチド（最大2.4mg）とマンジャロ（最大15mg）の体重減少効果、血糖コントロール、および安全性について、2型糖尿病患者を対象としたSemaglutide Treatment Effect in People with Obesity（STEP）2、SURPASS-1、およびSURPASS-2試験を中心に要約します。

肥満治療において、セマグルチドとマンジャロは従来の抗肥満薬よりも高い効果を示し、特に週1回の投与であるため、患者の服用アドヒアランスが向上することが期待されます。これらの薬は、2型糖尿病患者において、体重減少効果と同時に血糖コントロールの改善も示しており、従来の治療法と比較して有望な選択肢となります。

STEP 2、SURPASS-1、およびSURPASS-2試験では、セマグルチドとマンジャロは、血糖値の改善だけでなく、患者の体重を有意に減少させました。

また、これらの薬は、心血管リスク要因の改善にも寄与することが示されています。ただし、これらの薬物の長期的な安全性に関するデータは限られており、引き続き評価が必要です。

これらの薬物の副作用としては、消化器系の症状が最も一般的であり、特に吐き気、下痢、嘔吐が報告されています。これらの副作用は、治療の初期段階で発現し、時間とともに減少する傾向があります。

また、低血糖症のリスクは、セマグルチドおよびマンジャロ使用時には低いことが報告されています。ただし、これらの薬物を他の糖尿病治療薬と併用する際には、低血糖症のリスクが高まる可能性があるため注意が必要です。

セマグルチドとマンジャロは、それぞれ独自の特性があり、どちらが患者にとって最適な選択肢であるかは、患者の病状や既存の治療法によって異なります。両方の薬物が血糖コントロールと体重減少に優れた効果を示す一方で、副作用の頻度と種類が異なることから、患者と医師が個々の状況に応じて最適な治療法を選択する必要があります。

今後、セマグルチドとマンジャロの長期的な効果と安全性に関するさらなる研究が必要です。また、これらの薬物が他の糖尿病治療薬や抗肥満薬と併用される場合の効果や安全性についても、詳細な評価が求められます。さらに、これらの薬物の心血管リスクへの影響や、慢性腎臓病患者に対する効果に関するデータも重要です。

総合的に見て、セマグルチドとマンジャロは、肥満および2型糖尿病治療において有望な選択肢であり、今後の抗肥満市場で競争力のある存在となることが期待されます。これらの薬物の効果と安全性に関する今後の研究は、糖尿病および肥満治療の進歩に寄与し、患者の生活の質向上につながることでしょう。

セマグルチドとマンジャロの使用は、糖尿病および肥満治療のアプローチを変革する可能性があります。これらの薬物がもたらす血糖コントロールの改善と体重減少は、合併症のリスクを減らし、患者の健康状態と生活の質を向上させることが期待されます。さらに、これらの薬物が心血管イベントや慢性腎臓病に対する効果を示すことが確認されれば、糖尿病および肥満治療における革新的な選択肢となり得ます。

医療専門家は、セマグルチドおよびマンジャロの効果と副作用を考慮に入れ、患者に適した治療法を選択する必要があります。患者の年齢、病状、既存の治療法、および副作用のリスク許容度は、適切な治療選択に影響を与える重要な要素です。また、治療の選択において、患者とのコミュニケーションが重要であり、患者が治療に関する情報を理解し、適切な期待を持てるようサポートすることが求められます。

セマグルチドおよびマンジャロの登場は、糖尿病および肥満治療の新たな時代を切り拓く可能性がありますが、これらの薬物の効果と安全性に関する継続的な調査が不可欠です。今後の研究によって、これらの薬物が患者の健康状態と生活の質に与える影響がより明確になり、さらなる治療戦略の発展が期待されます。

まとめとして、セマグルチドとマンジャロは、従来の抗肥満薬や糖尿病治療薬と比較して顕著な体重減少効果と血糖コントロールの改善を示す新しい治療法です。これらの薬物は、肥満と2型糖尿病患者に対する効果的な治療選択肢を提供し、心血管リスク要因の改善にも寄与することが期待されます。しかしながら、これらの薬物の長期的な安全性や副作用については、さらなる研究が必要です。

また、セマグルチドとマンジャロは、患者の治療アドヒアランスを向上させるための週1回の投与スケジュールを採用しており、これが治療成績に良好な影響を与えると考えられます。医療専門家は、患者の病状や既存の治療法に基づいて、最適な治療法を選択し、患者に適切なサポートを提供することが重要です。

今後の臨床試験や実践において、セマグルチドおよびマンジャロの有効性と安全性に関するデータがさらに蓄積されることで、これらの薬物の使用が一層普及することが期待されます。このような状況下で、医療専門家や研究者は、最新の知見を迅速に取り入れ、肥満および糖尿病治療における最適な選択肢を提供する責任があります。

糖尿病および肥満の治療は、患者の健康状態や生活の質に大きな影響を与えるため、新しい治療法の開発と実用化は非常に重要です。セマグルチドとマンジャロが登場することで、糖尿病および肥満治療の新たな時代が始まることを期待しています。

今後の研究や治療法の進展により、患者の健康と生活の質が向上し、社会全体の健康に貢献できることを願っています。

（　以下は、作画が必要。日本語に訳してThe Upcoming Weekly Tides (Semaglutide vs. Tirzepatide) against Obesity: STEP or SURPASS? - PMC　）

Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial - PubMed
より引用改変。

背景：マンジャロは、血糖降下作用が顕著で、長期の2型糖尿病患者が正常血糖を達成することができる二重の血糖依存性インスリン促進ポリペプチド（GIP）/GLP-1受容体作動薬です。この研究では、マンジャロが2型糖尿病に対してどのような生理学的作用を持つかを調べました。

方法：この多施設、ランダム化、二重盲検、並行群間比較、第1相試験はドイツの2施設で実施されました。対象患者は、20歳～74歳、2型糖尿病を6か月以上有し、研究開始前の3か月間、安定したメトホルミン投与や、他の経口抗糖尿病薬1種類の安定した投与による治療を受けていた患者です。

患者は、ランダム化表に従って、マンジャロ15mg、セマグルチド1mg、またはプラセボを1週間に1回皮下投与する群に割り付けられました。

主要評価項目は、治療開始前と治療第28週のクランプ処置指数（インスリン分泌と感受性を組み合わせた指数）の変化におけるマンジャロとプラセボの効果で、薬理動態解析セット（少なくとも1回の研究薬投与を受け、評価可能な薬理動態データを持つすべての患者）で解析されました。

安全性は、少なくとも1回の研究薬投与を受けたすべての患者を含む安全性解析集団で評価されました。

副次評価項目には、マンジャロとセマグルチドによるクランプ処置指数の変化、血糖コントロール、インスリン分泌速度、インスリン感受性、および絶食時および食後のグルカゴン濃度の変化が含まれました。

探索的評価項目として、絶食時および食後のインスリン濃度の変化が含まれました。この研究はClinicalTrials.gov（NCT03951753）に登録されており、すでに完了しています。

結果：2019年6月28日から2021年4月8日までに、184人がスクリーニングされ、117人が参加しました。マンジャロ15mg群45人、セマグルチド1mg群44人、プラセボ群28人の安全性集団に含まれました。

途中での中止や欠落、評価不可能なデータによる除外があり、各治療群39人、プラセボ群24人が薬理動態解析セットに含まれました。

マンジャロでは、クランプ処置指数が、治療開始前の0.3 pmol m-2 L min-2 kg-1（SE 0.03）から治療第28週で2.3 pmol m-2 L min-2 kg-1（SE 0.16）に増加し、プラセボでは治療開始前の0.4 pmol m-2 L min-2 kg-1（SE 0.04）から変化はほとんどありませんでした（治療第28週で0.3 [SE 0.03]）。

マンジャロとプラセボの推定治療差（ETD）は1.92（95% CI 1.59-2.24、p<0.0001）。マンジャロでのクランプ処置指数の改善は、セマグルチドよりも有意に大きかった（ETD 0.84 pmol m-2 L min-2 kg-1[95% CI 0.46-1.21]）。

この結果は、マンジャロとセマグルチドの間でインスリン分泌速度（ETD 102.09 pmol min-1 m-2 [51.84-152.33]）とインスリン感受性（ETD 1.52 mg min-1 kg-1 [0.53-2.52]）の有意な改善を反映していました。

食事負荷試験では、マンジャロはプラセボに比べて血糖値の上昇を有意に抑制し、これらの変数に対する効果はセマグルチドよりも大きかった。

マンジャロとセマグルチドの安全性プロファイルは類似しており、胃腸系の副作用が最も一般的でした（マンジャロ群で11人[24%]、セマグルチド群で13人[30%]、プラセボ群で7人[25%]が吐き気；マンジャロ群で9人[20%]、セマグルチド群で13人[30%]、プラセボ群で6人[21%]が下痢；マンジャロ群で3人[7%]、セマグルチド群で5人[11%]、プラセボ群で1人[4%]が嘔吐を経験しました）。死亡はありませんでした。

解釈：GIP/GLP-1受容体作動薬マンジャロの2型糖尿病に対する血糖コントロール効果は、糖尿病の病態の主要な要素であるβ細胞機能、インスリン感受性、およびグルカゴン分泌の同時改善によるものです。

これらの効果は大きく、第3相試験で見られたマンジャロの顕著な血糖降下効果を説明するのに役立ちます。この研究結果は、マンジャロが2型糖尿病治療において有望な治療薬であることを示しています。

セマグルチドと比較しても、マンジャロはインスリン分泌、インスリン感受性、およびグルカゴン分泌の改善においてより有意な効果を示しました。

これらの結果は、マンジャロが新たな糖尿病治療戦略として開発されるべきであることを支持しています。