チルゼパチドは、2型糖尿病の治療のために開発された、デュアルグルコース依存性インスリノトロピックポリペプチドおよびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬である。この薬剤の有効性および安全性を、GLP-1受容体選択的作動薬であるセマグルチドと比較した場合の結果は不明であった。

本研究では、1mgのセマグルチドと、5mg、10mg、15mgのチルゼパチドのいずれかを週1回投与し、40週間のオープンラベルの第3相試験を実施した。1,879人を1：1：1：1の比率で無作為に割り付け、血糖化ヘモグロビン値の変化を主要評価項目とした。

患者の平均血糖化ヘモグロビン値はベースラインで8.28％、平均年齢は56.6歳、平均体重は93.7kgであった。結果として、5mg、10mg、15mgのチルゼパチド投与群では、ベースラインから40週間後の平均血糖化ヘモグロビン値の推定平均変化量は、それぞれ-2.01パーセンテージポイント、-2.24パーセンテージポイント、-2.30パーセンテージポイントであり、セマグルチドの-1.86パーセンテージポイントよりも低下した。

5mg、10mg、15mgのチルゼパチド群とセマグルチド群との間の推定差は、それぞれ-0.15パーセンテージポイント（95％信頼区間[CI]、-0.28から-0.03；P = 0.02）、-0.39パーセンテージポイント（95％CI、-0.51から-0.26；P＜0.001）、および-0.45パーセンテージポイント（95％CI、-0.57から-0.32；P＜0.001）であり、すべての投与量で、チルゼパチドはセマグルチドよりも優れた効果を示した。

減量効果に関しては、チルゼパチドの方がセマグルチドよりも優れていた（最小二乗平均推定治療差、それぞれ-1.9kg、-3.6kg、-5.5kg、P＜0.001）。

一般的な副作用は、チルゼパチド群とセマグルチド群の両方で、主に軽度から中程度の消化器症状であった（患者の17％から22％で吐き気、13％から16％で下痢、6％から10％で嘔吐）。チルゼパチドを受けた患者のうち、低血糖（血糖値<54mg / dl）は、それぞれ0.6％（5mg群）、0.2％（10mg群）、1.7％（15mg群）で報告された。セマグルチドを受けた患者の低血糖は0.4％であった。

重篤な副作用は、チルゼパチド群では5％から7％、セマグルチド群では3％で報告された。この研究から、2型糖尿病患者において、チルゼパチドは、セマグルチドと比較して、血糖化ヘモグロビン値の平均変化量において非劣性を示し、優れた効果を発揮したことが示された。

Regenerate response

この論文より引用要約改変。

【要約】
本試験は、肥満または過体重の成人を対象に、ライフスタイルの改善として1週間に1回2.4mgの皮下注射セマグルチドを投与することが、体重減少に効果があるかどうかを調べたランダム化比較試験である。参加者1,961名を、セマグルチド群（n=1,307）とプラセボ群（n=654）に2：1の割合で無作為割り付けし、68週間治療を行った。主要評価項目は、体重減少の割合と5％以上の体重減少の有無であり、それぞれの評価項目でセマグルチド群がプラセボ群より有意に優れた結果を示した。

また、セマグルチド群は、心血管代謝リスク因子の改善や身体機能の増進も認められた。ただし、セマグルチド群で下痢や吐き気の副作用が報告され、副作用による治療中断がより多く見られた。以上の結果から、セマグルチド投与による体重減少の効果が明らかになった。

また、本試験では、治療の中断や救済措置にかかわらず、治療効果を正確に反映する評価指標であるprimary estimandに基づいて、治療効果が評価された。

その結果、

セマグルチド群の平均体重減少率は-14.9％、プラセボ群は-2.4％であり、差は-12.4パーセントポイント（95％信頼区間、-13.4から-11.5、P＜0.001）となった。

また、セマグルチド群では、5％以上、10％以上、15％以上の体重減少を達成した参加者が、プラセボ群よりも多く認められた

5％以上：1,047名[86.4％]vs.182名[31.5％]、
10％以上：838名[69.1％]vs.69名[12.0％]、
15％以上：612名[50.5％]vs.28名[4.9％]、

すべての比較においてP＜0.001）。

セマグルチド群では、心血管代謝リスク因子の改善と身体機能の増進も認められた。ただし、下痢や吐き気などの副作用が報告され、セマグルチド群では副作用による治療中断がより多く見られた。総じて、セマグルチド投与による持続的で臨床的に有意な体重減少が確認された。

この研究は、肥満や過体重の治療に対する限られた薬物治療法の中で、1週間に1回のセマグルチド投与が有望な治療法であることを示唆している。さらに、本試験は、治療の中断や救済措置を考慮した評価指標に基づいて、セマグルチドの有効性を確認した点で、その方法論的側面においても注目に値する。

研究の制限としては、本試験は、セマグルチドが持続的な体重減少をもたらすかどうかを評価するために68週間のみの治療期間を設定していたことが挙げられる。さらに、本試験は、糖尿病を有する参加者は対象としていなかったため、糖尿病を有する肥満患者に対するセマグルチドの有効性については、今後の研究が必要となる。

総括すると、本試験は、1週間に1回のセマグルチド投与がライフスタイルの改善と併用された場合に、肥満や過体重の成人に対して持続的で臨床的に有意な体重減少をもたらすことを示した。

Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial - PubMed　より引用改変。

本研究の目的は、タイプ2糖尿病治療のための新規デュアルGIP/GLP-1受容体アゴニストであるティルゼパチドの臨床試験SURPASS-3のサブ集団において、ティルゼパチドまたはインスリンデグルデックによる肝脂肪含量（LFC）、内臓脂肪組織（VAT）の体積、腹部皮下脂肪組織（ASAT）の変化を特定することである。

本サブスタディでは、45の医療研究センターと病院で行われ、アルゼンチン、オーストリア、ギリシャ、ハンガリー、イタリア、ルーマニア、スペイン、米国の8か国で実施されたランダム化、オープンラベル、平行グループ、第3相SURPASS-3試験の患者が対象となった。

対象となる患者は、BMIが25 kg/m2以上で、安定した体重で、3か月以上メトホルミン単独またはSGLT2阻害剤と併用していた、HbA1cが7.0-10.5％（53-91 mmol/mol）で、インスリン未使用の成人であった。

また、本研究に加えて、脂肪肝指数が60以上の被験者が含まれていた。被験者はMRIスキャンを受け、主要な研究参加基準に加えて、有効なMRIがある場合、メインスタディの修正意図治療集団の被験者が登録されたMRI集団として分析された。

被験者は、国、HbA1c、口服抗高血糖薬の併用状況によって層別化され、ウェブ応答システムを使用して、ティルゼパチド5mg、10mg、または15mgの皮下注射1回/週またはインスリンデグルデックの皮下注射1回/日に無作為割り付けされた（1：1：1：1）。

主要な有効性評価指標は、ティルゼパチド10mgと15mg群の集約データとインスリンデグルデック群を比較して、MRI-プロトン密度脂肪分率（MRI-PDFF）によるLFCの変化であり、分析は、修正意図治療集団の参加者であり、基線または基線後に有効なMRIがあった参加者から構成される登録されたMRI集団で評価された。

2019年4月1日から2019年11月15日まで、502人の被験者が本サブスタディに参加するために評価され、そのうち296人（59％）が登録されたMRI集団に含まれ、治療にランダムに割り付けられた（ティルゼパチド5 mg、n = 71;ティルゼパチド10 mg、n = 79;ティルゼパチド15 mg、n = 72;およびインスリンデグルデック、n = 74）。

すべての治療グループにおいて、基線の人口統計および臨床的特徴は同様であった。

全体の平均基線LFCが15.71％（SD 8.93）であったため、LFCの絶対減少量は、集約されたティルゼパチド10 mgと15 mg群（-8.09％、SE 0.57）がインスリンデグルデック群（-3.38％、0.83）に比べて有意に大きかった。

推定治療差は、インスリンデグルデックに対して-4.71％（95％CI、-6.72から-2.70；p <0.0001）であった。

ティルゼパチド群におけるLFCの減少は、基線のLFC（ρ = -0.71）、VATの減少（ρ = 0.29）、ASATの減少（ρ = 0.33）、および体重の減少（ρ = 0.34）と有意に相関していた（p≤0.0006）。

解釈：本研究により、SURPASS-3試験のタイプ2糖尿病患者のこのサブ集団において、ティルゼパチドはインスリンデグルデックに比べてLFCおよびVAT、ASATの体積の有意な減少を示した。

これらのデータは、この新しいデュアルGIP/GLP-1受容体アゴニストの代謝効果に関する追加の証拠を提供するものである。

Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity - PubMed
　より引用改変。

背景：肥満は世界的な健康課題であり、薬物療法の選択肢が少ない。1週間に1回のセマグルチド2.4mg投与がライフスタイル介入の補助療法として、肥満成人が減量を達成できるかどうかは確認されていない。

方法：本研究は二重盲検試験であり、体重指数（体重（kg）を身長（m）の2乗で割った値）が30以上の肥満成人（肥満関連の合併症を有する場合は≥27）1,961人を登録し、セマグルチド2.4mg投与群とプラセボ群に1：2の割合で68週間の治療を行った。

主要エンドポイントは、体重の割合変化と、体重減少率5%以上を目標とした。主要エスティマンドは、治療の中断やレスキュー介入に関わらず、効果を評価した。

結果：セマグルチド群とプラセボ群の基線から68週間での平均体重変化は、それぞれ-14.9％と-2.4％であり、推定治療差は-12.4パーセントポイント（95％信頼区間[CI]、-13.4から-11.5、P<0.001）であった。

68週間で、セマグルチド群の参加者がプラセボ群よりも体重減少率5％以上（1,047人[86.4％] vs 182人[31.5％]）、10％以上（838人[69.1％] vs 69人[12.0％]）、15％以上（612人[50.5％] vs 28人[4.9％]）を達成した（いずれもオッズ比のP<0.001）。

基線から68週間の体重変化は、セマグルチド群で-15.3 kg、プラセボ群で-2.6 kgであり（推定治療差、-12.7 kg；95％CI、-13.7から-11.7）、セマグルチドを投与した参加者は、カルディオメタボリックリスク因子の改善と、参加者が報告した身体機能の増加において、プラセボ群よりも改善が見られた。

セマグルチドの一般的な副作用は吐き気と下痢であり、通常は一過性で軽度から中等度のもので、時間の経過とともに軽快した。セマグルチド群の参加者の方が、プラセボ群の参加者よりも、消化器症状による治療中止が多かった（59人[4.5％] vs 5人[0.8％]）。

結論：肥満または過体重の参加者において、1週間に1回のセマグルチド2.4mg投与とライフスタイル介入は、持続的かつ臨床的に有意な減量をもたらすことが示された。

Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial - PubMed
より引用改変。

背景：GLP-1受容体作動薬は、糖尿病の治療に有効で、HbA1cと体重を低下させますが、現在は皮下注射としてしか承認されていません。本研究では、新しいGLP-1受容体作動薬である経口セマグルチドが、皮下リラグルチドおよびプラセボと比較されました。

方法：本試験は、12の国の100の施設からT2D患者を募集し、ランダム化、二重盲検、二重ダミー、第3a相試験を行いました。

対象患者は、18歳以上で、安定したメトホルミン（≥1500mgまたは最大許容量）単独またはSGLT2阻害剤との併用により、HbA1cが7.0-9.5％（53-80.3 mmol/mol）の場合に含まれました。

参加者は、1日1回の経口セマグルチド（14mgに増量）、1日1回の皮下リラグルチド（1.8mgに増量）、またはプラセボに無作為に割り付けられ、52週間の試験期間を行いました。

治療方針推定量および試験製品推定量の2つの推定量が定義されました。すべての割り付けられた参加者に対して、治療方針推定量は主要な推定量でした。

主要評価項目は、ベースラインから26週後のHbA1cの変化（経口セマグルチドのプラセボおよび皮下リラグルチドに対する優越性、非劣性[マージン：0.4％]および優越性）であり、確認用の二次評価項目は、ベースラインから26週後の体重の変化（経口セマグルチドのプラセボおよびリラグルチドに対する優越性）でした。副作用は、少なくとも1回の投与を受けたすべての参加者で評価されました。

結果：950人のうち711人のT2D患者が、経口セマグルチド群（n = 285）、皮下リラグルチド群（n = 284）、またはプラセボ群（n = 142）にランダムに割り付けらています。

参加者のうち、48％が女性で、平均年齢は56歳（SD 10）でした。すべての参加者に少なくとも1回の投与が行われ、経口セマグルチド群では277人（97％）、リラグルチド群では274人（96％）、プラセボ群では134人（94％）が52週間の試験期間を完了しました。

経口セマグルチド群では、HbA1cの平均変化は、26週後に-1.2％（SE 0.1）であり、皮下リラグルチド群は-1.1％（SE 0.1）で、プラセボ群は-0.2％（SE 0.1）でした。

治療方針推定量によると、経口セマグルチドは皮下リラグルチドに比べてHbA1cを非劣性を示し（推定治療差[ETD] -0.1％、95％CI -0.3から0.0、p<0.0001）、プラセボに対して優越性を示しました（ETD -1.1％、-1.2から-0.9、p<0.0001）。

試験製品推定量によると、経口セマグルチドは、26週後に皮下リラグルチド（ETD -0.2％、95％CI -0.3から-0.1、p = 0.0056）およびプラセボ（ETD -1.2％、-1.4から-1.0、p<0.0001）に対して、HbA1cの減少がより大きかった。

治療方針推定量によると、経口セマグルチドは、皮下リラグルチド（ETD -1.2kg、95％CI -1.9から-0.6、p = 0.0003）およびプラセボ（ETD -3.8kg、-4.7から-3.0、p<0.0001）に比べて、優れた体重減少を示しました（26週後）。

試験製品推定量によると、経口セマグルチドは、皮下リラグルチド（95％CI -2.2から-0.9、p<0.0001）およびプラセボ（ETD -4.0kg、-4.8から-3.2、p<0.0001）に対して、より大きな体重減少が観察されました。副作用は、経口セマグルチド群（n = 229 [80％]）および皮下リラグルチド群（n = 211 [74％]）よりも頻度が高かった。

解釈：経口セマグルチドは、皮下リラグルチドおよびプラセボと比較して、HbA1cの減少において非劣性を示し、26週後の体重減少においては、リラグルチドおよびプラセボよりも優れていました。

経口セマグルチドの安全性および耐容性は、皮下リラグルチドと類似していました。経口セマグルチドの使用は、糖尿病治療の連続性において、より早期のGLP-1受容体作動薬療法の開始につながる可能性があります。